上海市科学技术委员会科普项目资助（项目编号18dz）
专家支持/首都医科医院肝病研究中心刘立伟赵新颜
药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury,DILI）是指由药物、小分子化合物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品和膳食补充剂（herbalsanddietarysupplements,HDS）等所引发的肝损伤。在美国和欧洲，DILI是急性肝衰竭最常见的原因，其比例超过50%。我国DILI发病率亦呈逐渐上升趋势，据报道在因急性肝损伤住院的患者中，约20%是由DILI引起。
迄今为止，DILI仍缺乏简便、客观、特异性的诊断指标。肝脏病理学检查对明确DILI分型、排除其他肝损伤病因、指导治疗和评估预后至关重要。
DILI患者症状多样，诊断尚无金标准
药物性肝损伤可表现为急性肝损伤的常见症状，如乏力、恶心、发热、尿色加深、皮肤黄染和瘙痒等。胆汁淤积型DILI患者的瘙痒症状通常发生得较早、严重及频繁，但在肝细胞损伤型DILI中，瘙痒频率低、症状轻。
目前，DILI尚无诊断的金标准，用药与肝损伤发生的时间先后顺序、排除其他可导致肝损伤病因是诊断的关键。
DILI分为四种类型
肝小叶是肝脏的基本结构和功能单位，DILI的损伤靶细胞主要为肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦内皮细胞，基于受损靶细胞类型的不同，可将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型4种临床类型。
肝脏组织病理学可明确病变累及范围、严重程度及再生修复方式，决定了临床的严重程度。国际上，以血清转氨酶、凝血酶原时间和总胆红素、并发症及是否需要肝移植或死亡为依据，将DILI临床严重程度分为5级。我国DILI诊治指南也对DILI严重程度进行了分级，通过量化ALT/ALP、TBIL及INR，结合伴随症状、住院时间、并发症及是否行肝移植或死亡将其分为轻度、中度、重度、急性肝衰竭及致命5级。
肝脏组织学检查是鉴别诊断的关键
肝脏组织学检查是鉴别DILI与自身免疫性肝炎（AIH）的关键。少数DILI与AIH临床特征相似，如自身抗体阳性等，尤其是自身免疫性肝炎样的DILI（AIH-likeDILI,AL-DILI），鉴别具有一定的挑战，明确诊断对指导治疗至关重要。此时，肝脏组织学检查是鉴别诊断的关键。
DILI的病理形态特点变化快，肝脏病理特点与发病至肝活检时间密切相关。以急性肝炎型DILI为例，肝损伤初期肝组织学表现为肝小叶中央静脉周围带融合性坏死，边界清，汇管区轻度炎症扩大，临床主要表现为转氨酶明显升高。随着病程的发展，初期的肝细胞坏死带网状支架塌陷，恢复期坏死带内出现“清道夫”-蜡质样细胞（肝脏Kupffer细胞）。轻度小叶性肝炎主要修复方式为肝细胞“自救”-肝脏成体肝细胞分裂，可见双排肝细胞。若肝脏损伤严重，肝细胞大片坏死，主要依靠前体细胞定向分化，组织学可见再生肝细胞团，如再生不良，则肝实质逐渐被纤维组织替代。
中草药及保健品导致的肝损伤不容忽视
在美国和欧洲，膳食补充剂（HDS）的使用率持续增加。在32例HDS导致的西班牙肝损伤患者，与传统DILI相比，HDS诱导的肝脏损伤中年轻女性更常见，血清转氨酶和胆红素更高，而ALP和GGT明显低于传统西药导致的DILI，损伤程度亦更严重。HDS引起的病理改变缺乏特异性，急性肝炎型和胆汁淤积性肝炎型是最常见的损伤类型。不同药物引起的肝损伤有相同或不同的病理表现，而类似药物也可能导致相同或不同的病理损伤模式。年我国中草药相关肝损伤临床诊疗指南指出，中草药导致的DILI比化学药物导致的DILI更易出现融合性坏死、纤维间隔和汇管区淋巴细胞-浆细胞细胞浸润。我中心王艳等对何首乌所致肝损伤的29例病例研究发现，22例（75.9%）为女性，行肝活检病例中主要以急性胆汁淤积型为主要病理损伤模式，少数表现为急性肝炎型和慢性肝炎型。有的保健品中含有合成类固醇，这种类固醇主要导致急性胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎型，或肝窦扩张和肝紫癜病。
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